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Envejecimiento de la naturaleza (2023)Cita este artículo

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Se necesitan con urgencia estrategias rentables para identificar la positividad del β-amiloide (Aβ) en pacientes con deterioro cognitivo, con las recientes aprobaciones de inmunoterapias anti-Aβ para la enfermedad de Alzheimer (EA). Los biomarcadores sanguíneos pueden detectar con precisión la patología de la EA, pero no está claro si su incorporación en un flujo de trabajo de diagnóstico completo puede reducir la cantidad de pruebas confirmatorias de líquido cefalorraquídeo (LCR) o tomografía por emisión de positrones (PET) necesarias y al mismo tiempo clasificar con precisión a los pacientes. Evaluamos un flujo de trabajo de dos pasos para determinar el estado de Aβ-PET en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) de dos cohortes independientes basadas en clínicas de memoria (n = 348). En BioFINDER-1 se desarrolló un modelo sanguíneo que incluye la proteína tau 217 plasmática (p-tau217), la edad y el estado de APOE ε4 (área bajo la curva (AUC) = 89,3%) y se validó en BioFINDER-2 (AUC = 94,3%). ). En el paso 1, se utilizó el modelo sanguíneo para estratificar a los pacientes en riesgo bajo, intermedio o alto de positividad para Aβ-PET. En el paso 2, asumimos la derivación solo de pacientes de riesgo intermedio a pruebas de Aβ42/Aβ40 en LCR, mientras que el paso 1 solo determinó el estado de Aβ para los grupos de bajo y alto riesgo. Dependiendo de si se utilizaron umbrales indulgentes, moderados o estrictos en el paso 1, la precisión general del flujo de trabajo de dos pasos para detectar el estado de Aβ-PET fue del 88,2 %, 90,5 % y 92,0 %, respectivamente, al tiempo que se redujo el número de pruebas de LCR necesarias en un 85,9 %, 72,7% y 61,2%, respectivamente. En análisis secundarios, una versión adaptada del modelo BioFINDER-1 condujo a la validación exitosa del flujo de trabajo de dos pasos con un inmunoensayo de p-tau217 en plasma diferente en pacientes con deterioro cognitivo de la cohorte TRIAD (n = 84). En conclusión, el uso de un modelo plasmático basado en p-tau217 para la estratificación del riesgo de pacientes con deterioro cognitivo leve puede reducir sustancialmente la necesidad de pruebas de confirmación y al mismo tiempo clasificar con precisión a los pacientes, ofreciendo una estrategia rentable para detectar la EA en entornos clínicos de memoria.

La EA es la causa principal de demencia y se define neuropatológicamente por la acumulación de placas de Aβ extracelulares y ovillos intracelulares de tau hiperfosforilada1,2,3. Los biomarcadores de EA establecidos son esenciales para el tratamiento de los pacientes y serán cada vez más importantes a medida que los tratamientos modificadores de la enfermedad se acerquen a la práctica clínica4. Nuevas terapias anti-Aβ han mostrado resultados prometedores en la eliminación de Aβ del cerebro5,6,7, lo que llevó a la aprobación de aducanumab y lecanemab por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA). La confirmación de las anomalías subyacentes de los biomarcadores de la EA será clave para determinar la elegibilidad para tratamientos modificadores de la enfermedad en pacientes con deterioro cognitivo que visitan clínicas de memoria8. Sin embargo, el alto costo, la invasividad, la naturaleza lenta y la disponibilidad limitada de los biomarcadores de LCR y PET obstaculizan su uso generalizado para detectar la positividad de los biomarcadores de EA en las clínicas de memoria.

Los biomarcadores sanguíneos son prometedores para ayudar a realizar un diagnóstico de EA respaldado por biomarcadores de una manera mínimamente invasiva y escalable4. Las especies de p-tau en plasma, incluidas p-tau181, p-tau217 y p-tau231, han mostrado un alto rendimiento para identificar la EA subyacente9,10,11. La p-tau217 plasmática (tau fosforilada en Thr217) muestra los mayores cambios en pacientes Aβ positivos con deterioro cognitivo, por lo que es menos susceptible a la variación analítica10,12,13,14. Además, la p-tau217 en plasma está fuertemente asociada con medidas de patología Aβ y sus niveles cambian antes de que las anomalías de tau-PET sean detectables en la progresión de la EA15,16,17, lo que la convierte en un candidato factible para implementar como prueba química clínica de rutina para detectar Aβ. Positividad en las clínicas de memoria.

Sin embargo, la implementación de nuevos biomarcadores sanguíneos de la EA en un flujo de trabajo de diagnóstico integral para detectar la positividad de Aβ ha recibido menos atención, y las directrices de la Asociación de Alzheimer para el uso apropiado de los biomarcadores sanguíneos de la EA resaltaron recientemente la necesidad de evaluar objetivamente dicha estrategia18. De hecho, incluso los biomarcadores de p-tau en sangre de mejor rendimiento presentan una mayor superposición a nivel de grupo que los biomarcadores establecidos en LCR y PET19,20. En consecuencia, manejar sus resultados de manera más granular podría reducir potencialmente la carga de someter a la mayoría de los pacientes a pruebas confirmatorias de LCR o PET. En este contexto, un enfoque basado en modelos para interpretar biomarcadores junto con información clínicamente relevante, que es una estrategia común en varias áreas médicas21,22, también podría ser adecuado para la detección de EA23,24,25.

En dos cohortes independientes basadas en clínicas de memoria secundaria, evaluamos un flujo de trabajo de dos pasos para detectar amiloidosis cerebral (según lo indexado por Aβ-PET) en pacientes con deterioro cognitivo leve. El paso 1 consistió en un modelo de diagnóstico basado en p-tau217 plasmático, edad y APOE ε4 (alelo de apolipoproteína E ε4) para la estratificación del riesgo de positividad de Aβ-PET. El paso 2 se basó en pruebas de confirmación con Aβ42/Aβ40 en LCR solo en aquellos pacientes con resultados inciertos en el paso 1. En análisis secundarios, este flujo de trabajo se evaluó utilizando una versión diferente del inmunoensayo de p-tau217 en plasma en una tercera cohorte, de un entorno geográfico distinto. . Demostramos que un flujo de trabajo de dos pasos de este tipo puede conducir a una reducción en la cantidad de pruebas confirmatorias de Aβ necesarias y al mismo tiempo preservar una alta precisión general para detectar el estado de Aβ-PET.

En total, incluimos a 348 participantes con deterioro cognitivo leve de BioFINDER-1 (n = 136) y BioFINDER-2 (n = 212) (Tabla complementaria 1). Las frecuencias de positividad de Aβ-PET (BioFINDER-1, 60,3 %; BioFINDER-2, 60,8 %) y de portador de APOE ε4 (BioFINDER-1, 49,3 %; BioFINDER-2, 55,2 %) fueron similares y ambas cohortes tenían menos mujeres (BioFINDER -1, 35,3%; BioFINDER-2, 42,0%). Los pacientes incluidos de las dos cohortes presentaron puntuaciones, edades y niveles plasmáticos de p-tau217 similares en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) (medidos por el ensayo de Lilly Research Laboratories, a menos que se especifique lo contrario). Las comorbilidades fueron frecuentes, con frecuencias en la población combinada (n = 348) de 54,0% para enfermedades cardiovasculares, 15,8% para diabetes, 37,9% para dislipidemia y 9,2% para enfermedad renal crónica (ERC).

La p-tau217 en plasma, la edad y el estado de APOE ε4 se evaluaron como predictores candidatos para desarrollar un modelo de regresión logística para la positividad de Aβ-PET con eliminación de variables hacia atrás con arranque en BioFINDER-1 (Tabla complementaria 2). Se seleccionó el modelo completo, que incluye p-tau217 plasmático, edad y APOE ε4, presentando un AUC corregido por optimismo del 89,3 % (intervalo de confianza (IC) del 95 % = 83,7–93,8 %) para la positividad de Aβ-PET en BioFINDER-1. . En la validación externa en BioFINDER-2, una cohorte independiente, el modelo también presentó un alto rendimiento discriminatorio (AUC = 94,3%, IC 95% = 91,2–97,4%). A continuación, se exploraron tres estrategias de umbral diferentes para clasificar a los participantes en grupos con riesgo bajo, intermedio y alto de positividad de Aβ-PET, según las probabilidades de positividad de Aβ-PET derivadas del modelo p-tau217 en plasma. Definimos umbrales de probabilidad más bajos con una sensibilidad del 90%, 95% y 97,5% (para evitar perder la detección de pacientes con Aβ positivo) y umbrales de probabilidad más altos con una especificidad del 90%, 95% y 97,5% (para evitar clasificar a los pacientes con Aβ). negativo como "alto riesgo"). Como el modelo se validó bien y mostró una buena calibración, se derivaron umbrales de probabilidad para el conjunto de datos combinados de BioFINDER-1 y BioFINDER-2 (n = 348) (Datos ampliados, figura 1). Las probabilidades previstas de positividad de Aβ-PET y los umbrales resultantes se muestran en la Fig. 1a.

a, Distribución de las probabilidades previstas de positividad de Aβ-PET basada en un modelo de regresión logística que incluye p-tau217 plasmática, edad y estado de APOE ε4 como predictores. Las probabilidades previstas se muestran para BioFINDER-1 (entrenamiento del modelo; izquierda), BioFINDER-2 (validación del modelo; centro) y ambas cohortes combinadas (derecha), con puntos azules correspondientes a individuos que son negativos para Aβ-PET y puntos rojos para individuos que son positivos para Aβ-PET. En el eje y derecho, se demuestran los valores de probabilidad correspondientes a los umbrales de riesgo evaluados y se acompañan de la métrica utilizada para definirlos (90%, 95%, 97,5% de sensibilidad o 90%, 95%, 97,5% de especificidad). La línea discontinua inferior demuestra dónde cae el umbral de bajo riesgo de sensibilidad del 95 % en la distribución de probabilidad, y la línea superior corresponde al umbral de alto riesgo de especificidad del 95 %. b, Diagrama de flujo que recapitula los resultados del primer paso del flujo de trabajo (estratificación de riesgo basada en biomarcadores sanguíneos) y que demuestra la precisión del segundo paso del flujo de trabajo clínico, cuando las personas con riesgo intermedio son remitidas a punción lumbar (LP) para realizar una Prueba Aβ42/Aβ40 en LCR para predecir el estado de Aβ-PET según la estrategia 95% Se/Sp, con el diagrama de flujo para las otras dos estrategias presentado en Información complementaria. c, La precisión de ambos pasos del flujo de trabajo combinados, correspondiente a la proporción de clasificaciones correctas para los grupos de riesgo bajo y alto, junto con la proporción de clasificaciones correctas de Aβ42/Aβ40 en el LCR en el grupo de riesgo intermedio, según cada uno de los estrategias, calculadas en las poblaciones combinadas de MCI BioFINDER-1 y BioFINDER-2 (n = 348). Las barras de error corresponden a IC del 95%. d, Puntos y líneas que indican el porcentaje de reducción observado en pruebas adicionales (aquí usando LCR Aβ42/Aβ40) mediante la aplicación de la estrategia de estratificación de riesgo basada en sangre, basada en cada una de las estrategias de umbral de riesgo (90% Se/Sp, n = 301 ; 95% Se/Sp, n = 247; 97,5% Se/Sp, n = 205).

A continuación, evaluamos el desempeño de dichos umbrales según el estado de Aβ-PET (Tabla 1). Evaluamos la precisión de los umbrales de bajo riesgo (específicamente, los valores predictivos negativos) determinando el porcentaje de individuos con Aβ-PET negativo que caen por debajo de los tres umbrales diferentes de bajo riesgo. Para los umbrales de bajo riesgo más indulgentes (sensibilidad (Se), 90%), rigurosidad intermedia (Se, 95%) y más estrictos (Se, 97,5%) evaluados, la precisión para la negatividad de Aβ-PET fue, respectivamente, 82,0 % (18% falsos negativos), 89,0% (11,0% falsos negativos) y 93,4% (6,6% falsos negativos). La precisión de la positividad de Aβ-PET (los valores predictivos positivos) de los umbrales de alto riesgo se evaluó determinando el porcentaje de individuos que son positivos para Aβ-PET por encima de los diferentes umbrales de alto riesgo. Para los umbrales de alto riesgo más indulgentes (especificidad (Sp), 90%), rigurosidad intermedia (Sp, 95%) y más estrictos (Sp, 97,5%) evaluados, la precisión de la positividad de Aβ-PET fue, respectivamente, 92,2 % (7,8% falsos positivos), 95,2% (4,8% falsos positivos) y 97,7% (2,3% falsos positivos).

Al realizar la estratificación del riesgo, siempre se probaron juntos los mismos umbrales de sensibilidad y especificidad (por ejemplo, 90% Se con 90% Sp, denominado Se/Sp 90%). Como era de esperar, el tamaño del grupo de riesgo intermedio aumentó cuando se utilizaron estrategias de detección más estrictas: con la estrategia más indulgente de umbrales pareados de Se/Sp del 90%, el 13,5% (n = 47 de 348) de los individuos se clasificaron como grupo de riesgo intermedio. riesgo de utilizar el modelo basado en sangre; con la estrategia de umbral del 95% Se/Sp, el 29,0% de las personas con deterioro cognitivo leve (n = 101 de 348) cayeron en el grupo de riesgo intermedio; y con la estrategia más estricta de umbrales Se/Sp del 97,5%, una proporción mayor de individuos, 41,1% (n = 143 de 348), se clasificó como riesgo intermedio. Para cada estrategia, el porcentaje sumado de individuos clasificados en los grupos de bajo o alto riesgo corresponde a la proporción de pacientes que no necesitan una prueba de confirmación del LCR, que se analiza en detalle a continuación, junto con la precisión general del flujo de trabajo.

Teniendo en cuenta que los pacientes clasificados como de riesgo intermedio en el paso de estratificación del riesgo basado en sangre eran pacientes con resultados inciertos de biomarcadores sanguíneos, donde la positividad de Aβ-PET osciló entre 51% y 59%, investigamos si las pruebas de Aβ42/Aβ40 en LCR totalmente automatizadas serían precisas. determinar el estado de Aβ-PET en este subgrupo. Este enfoque condujo a una alta concordancia entre el estado de Aβ42/Aβ40 en LCR y Aβ-PET en este grupo de pacientes. Para el 13,5% de los pacientes con deterioro cognitivo leve en el grupo de riesgo intermedio cuando se utilizó la estrategia Se/Sp 90% del modelo basado en sangre, una prueba positiva de Aβ42/Aβ40 en LCR tuvo un valor predictivo positivo (VPP) del 82,8% para Aβ. -Positividad de PET, mientras que una prueba negativa de Aβ42/Aβ40 en LCR tuvo un valor predictivo negativo (VPN) del 100,0 % para la negatividad de Aβ-PET (datos ampliados, figura 2a). Para la estrategia de estratificación basada en sangre Se/Sp 95%, el 29,0% de los pacientes con deterioro cognitivo leve cayeron en el grupo de riesgo intermedio y Aβ42/Aβ40 en LCR mostró un VPP del 85,9% para la positividad de Aβ-PET y un VPN de 86,5 para Aβ-PET. negatividad (Fig. 1b). Para el 41,1% de los pacientes con deterioro cognitivo leve clasificados como de riesgo intermedio con la estrategia Se/Sp 97,5%, Aβ42/Aβ40 en LCR mostró un VPP del 87,7% para la positividad de la PET-Aβ y un VPN del 85,5% para la negatividad de la PET-Aβ (Figura de datos ampliados). .2b). En un análisis de sensibilidad que comparó biomarcadores alternativos del LCR para determinar el estado de Aβ-PET en este grupo incierto, Aβ42/Aβ40 permaneció como el biomarcador con mayor precisión general en comparación con Aβ42 solo o p-tau181/Aβ42 (Tabla complementaria 3).

En general, las estrategias de detección más estrictas condujeron a una mayor precisión del flujo de trabajo (Fig. 1c), pero también aumentaron el tamaño del grupo de riesgo intermedio que necesitaba más pruebas (Fig. 1d). Al aplicar la estrategia de detección más indulgente (Se/Sp 90%), la proporción total de clasificaciones correctas del estado de Aβ-PET logradas por todo el flujo de trabajo de dos pasos (es decir, clasificaciones correctas basadas en sangre para grupos de alto y bajo riesgo) más las clasificaciones correctas de Aβ42/Aβ40 en el LCR para el grupo de riesgo intermedio) fue del 88,2 % (IC del 95 % = 84,4–91,2 %). Además, este enfoque redujo en un 85,9% el número de pacientes que debían ser remitidos para una punción lumbar. Con la estrategia de estratificación del riesgo del 95% Se/Sp, la precisión general del flujo de trabajo de dos pasos aumentó al 90,5% (IC del 95% = 87,3–93,4%), al tiempo que se redujo el número de pacientes que necesitaban pruebas confirmatorias del LCR en un 72,7%. La estrategia de detección más estricta (Se/Sp 97,5 %) presentó la mayor precisión general del flujo de trabajo del 92,7 % (IC 95 % = 88,9–94,6 %), al tiempo que redujo el número de pacientes que debían ser remitidos a pruebas de confirmación en un 61,2 %. . Las precisiones para cada uno de los pasos del flujo de trabajo se presentan por separado en la Fig. 3 de datos ampliados.

Finalmente, reajustamos el modelo BioFINDER-1 original pero reemplazamos las concentraciones plasmáticas de p-tau217 con valores plasmáticos de p-tau217 transformados en z, basados ​​en poblaciones de referencia, cognitivamente intactas (CU), Aβ negativas, para permitir la validación entre ensayos (modelo detalles en la Tabla complementaria 4), con validación interensayo y geográfica exitosa (Fig. 2 y Tablas complementarias 5 y 6). Tanto en BioFINDER-1 como en BioFINDER-2, el uso de valores transformados en z de p-tau217 en plasma mostró cifras similares a las del modelo original basado en la concentración, y se informaron los siguientes resultados para la estrategia 95% Se/Sp con el mismo umbrales de análisis anteriores. En BioFINDER-1, el flujo de trabajo basado en el modelo de puntuación z mostró una precisión del 90,4 % (IC del 95 % = 84,3–94,3 %) para el estado de Aβ, al tiempo que redujo las pruebas adicionales en un 67,6 %. De manera similar, al aplicar este modelo en BioFINDER-2, el flujo de trabajo alcanzó una precisión general del 91,0 % (IC del 95 % = 86,4–94,2 %), al tiempo que redujo el número de pruebas de confirmación del LCR necesarias en un 71,2 %. Además, utilizamos este modelo BioFINDER-1 adaptado para obtener probabilidades de riesgo en una muestra de pacientes con deterioro cognitivo (n = 84) de la cohorte Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) (Universidad McGill, Canadá) con completa disponibilidad de biomarcadores y p-tau217 en plasma medido con otra versión de inmunoensayo (Janssen R&D), transformado en z en base a una muestra de referencia interna de CU Aβ negativos en TRIAD (características demográficas en la Tabla complementaria 7). Al aplicar el modelo entrenado en BioFINDER-1 en TRIAD, utilizando los umbrales originales de BioFINDER 95 % Se/Sp, se logró una precisión general del flujo de trabajo igualmente alta (89,3 %, IC 95 % = 80,9–94,3 %) al tiempo que se redujo el número de pruebas confirmatorias en un 67,9%.

a, Distribución de las probabilidades previstas de positividad de Aβ-PET basada en un modelo de regresión logística que incluye niveles de p-tau217 en plasma transformado en z, combinados con la edad y APOE ε4. La transformación z se realizó utilizando una muestra de referencia de CU de cada cohorte específica, en función de la media y la desviación estándar de cada ensayo específico en su población correspondiente. Las probabilidades previstas se muestran para BioFINDER-1 (entrenamiento del modelo; izquierda), BioFINDER-2 (validación del modelo; centro) y TRIAD (validación geográfica y entre ensayos; derecha), con puntos azules correspondientes a individuos que son Aβ-PET negativos y puntos rojos a las personas que son positivas para Aβ-PET. En el eje y derecho, se demuestran los valores de probabilidad correspondientes a los umbrales de riesgo evaluados y se acompañan de la métrica utilizada para definirlos (90%, 95%, 97,5% de sensibilidad o 90%, 95%, 97,5% de especificidad), y el Se utilizaron umbrales originales de los análisis principales para evaluar su solidez. La línea discontinua inferior demuestra dónde cae el umbral de bajo riesgo de sensibilidad del 95 % en la distribución de probabilidad, y la línea superior corresponde al umbral de alto riesgo de especificidad del 95 %. b, La precisión de ambos pasos del flujo de trabajo combinados, correspondiente a la proporción de clasificaciones correctas para los grupos de riesgo bajo y alto junto con la proporción de clasificaciones correctas de Aβ42/Aβ40 en el LCR en el grupo de riesgo intermedio. Los puntos corresponden a las estimaciones puntuales de la precisión observada y las líneas a los IC del 95 %, calculados en función de la muestra completa de cada cohorte (BioFINDER-1, n = 136; BioFINDER-2, n = 212; TRIAD, n = 84). Cada una de las estrategias de umbral está representada por un color como se indica a la derecha. c, El porcentaje de reducción en pruebas adicionales al aplicar la estrategia de estratificación del riesgo basada en sangre, en función de cada una de las estrategias de umbral de riesgo. Los puntos y líneas corresponden a la reducción observada en las pruebas confirmatorias necesarias (cohorte (número de pruebas evitadas según las estrategias del 90%, 95% y 97,5%, respectivamente): BioFINDER-1 (115, 92, 71); BioFINDER-2 ( 179, 151, 112); y TRIADA (72, 57, 46)).

En el presente estudio, evaluamos un flujo de trabajo de diagnóstico eficiente de dos pasos para la identificación del estado de Aβ-PET cerebral en pacientes con deterioro cognitivo leve mediante estratificación de riesgo basada en un modelo de biomarcadores sanguíneos que contiene p-tau217 plasmático, edad y estado de APOE ε4 (paso 1), seguido de pruebas de confirmación con Aβ42/Aβ40 en LCR solo en pacientes con riesgo intermedio en el primer paso de detección sanguínea (paso 2). En el paso 1, la estratificación del riesgo de positividad para Aβ-PET se realizó basándose en estrategias con rigor variable, lo que condujo a clasificaciones precisas para la negatividad de Aβ dentro del grupo de bajo riesgo y para la positividad de Aβ en el grupo de alto riesgo. Esto se logró manteniendo el grupo de riesgo intermedio ("incierto") razonablemente pequeño, reduciendo sustancialmente la necesidad de pruebas confirmatorias adicionales (reducciones del 61,2% al 85,9%). Estos resultados indican que este flujo de trabajo podría reducir sustancialmente la cantidad de pacientes que necesitan pruebas avanzadas utilizando biomarcadores de LCR o exploraciones PET, manteniendo al mismo tiempo una alta precisión de clasificación general (88,2–92,0%). Además, el flujo de trabajo de dos pasos mostró un rendimiento igualmente alto cuando se utilizó un inmunoensayo de p-tau217 diferente en TRIAD, en un entorno geográfico diferente. En la Fig. 3 se presenta un diagrama de flujo conceptual para la futura aplicación del flujo de trabajo de dos pasos propuesto.

Diagrama de flujo conceptual para la implementación futura del flujo de trabajo de diagnóstico de dos pasos propuesto. Los participantes con deterioro cognitivo en entornos especializados podrían ser evaluados para detectar el riesgo de patología Aβ subyacente basándose en un modelo de biomarcador de p-tau en plasma de alto rendimiento que también incorpora variables clínicamente relevantes, como la edad y el estado de APOE ε4. Es importante destacar que una evaluación clínica determinaría la necesidad de una evaluación de biomarcadores de la EA. También se deben tener en cuenta las comorbilidades que potencialmente afectan los niveles de biomarcadores circulantes. Según los umbrales de probabilidad, elegidos según la decisión que tome el médico, los pacientes podrían estratificarse en riesgo bajo, intermedio y alto de albergar una patología Aβ cerebral subyacente. Esta estratificación del riesgo basada en biomarcadores podría permitir decisiones muy precisas para las personas de los grupos de bajo y alto riesgo. Las personas que se encuentran dentro del grupo de riesgo intermedio deben ser remitidas a pruebas adicionales para determinar su estado de Aβ con una prueba confirmatoria de PET o Aβ en LCR, según la preferencia y la disponibilidad del centro. Una estrategia de este tipo reduciría en gran medida el número de pruebas adicionales necesarias, manteniendo al mismo tiempo una alta precisión de clasificación.

A través de este flujo de trabajo de dos pasos, proponemos que una forma de implementar biomarcadores en clínicas de memoria podría ser mediante el uso de biomarcadores sanguíneos en modelos de predicción de riesgos como herramienta de detección de primera línea para pacientes con problemas de memoria, siempre que la presentación clínica justifique un AD- análisis de sangre específico. Los resultados logrados con nuestra propuesta están en línea con las recientes directrices de la Asociación de Alzheimer sobre el uso apropiado de biomarcadores sanguíneos, que establecían que uno de los desafíos del campo era evaluar si las evaluaciones sanguíneas para la patología de la EA podrían lograr una alta precisión (90 –95%), de modo que sólo los casos inciertos serían remitidos para pruebas confirmatorias de LCR o PET18. Aunque el modelo basado en sangre y los umbrales aquí evaluados no pretenden ser los definitivos para su uso en la práctica clínica, las estrategias evaluadas proporcionan un ejemplo práctico de que umbrales de detección más rigurosos conducen a una mayor precisión, pero al mismo tiempo requieren la realización de pruebas avanzadas. en más pacientes. Teniendo en cuenta la alta precisión tanto para descartar como para descartar la EA observada en el paso 1 con estas estrategias de umbral de ejemplo, asumimos que se podrían tomar decisiones respaldadas por biomarcadores sanguíneos para los participantes de los grupos de bajo y alto riesgo.

Las decisiones clínicas para los participantes dentro del grupo de bajo riesgo podrían variar. Dependiendo de las manifestaciones clínicas, los pacientes podrían regresar a la clínica de la memoria en 6 a 24 meses para otra evaluación y extracción de sangre. Alternativamente, se podría asegurar a los pacientes y cuidadores que es poco probable que la EA sea la causa de los síntomas y que se justificaría una investigación para determinar si el paciente tiene otra enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, una exploración PET con [18F]fluorodesoxiglucosa (FDG) podría ser apropiada para pacientes con sospecha de trastorno de demencia frontotemporal, una exploración con transportador de dopamina (DaTscan) para aquellos con posible etiología de cuerpos de Lewy y una resonancia magnética (MRI) para pacientes con sospecha de demencia. demencia vascular. En los casos en que se sospeche una causa no neurodegenerativa, una investigación detallada podría incluir pruebas neuropsicológicas adicionales y debería centrarse en otras causas posibles (y a veces reversibles) de empeoramiento de la función cognitiva, como depresión, trastorno de estrés postraumático, abuso de sustancias, delirio, apnea del sueño, etc. (Fig. 3).

Los participantes de alto riesgo que tienen muchas probabilidades de padecer EA porque la etiología que causa los síntomas podría diagnosticarse clínicamente con mayor confianza, lo que permitiría un inicio más rápido de los tratamientos disponibles que si se requiriera una prueba de LCR o PET. Esto se aplica a los tratamientos sintomáticos actuales y, potencialmente, a nuevas terapias modificadoras de la enfermedad. Incluso cuando las terapias anti-Aβ obtengan cobertura de los sistemas de salud a nivel mundial, es posible que la PET-Aβ no siempre sea una opción clínica dados los altos costos y la disponibilidad limitada. Por lo tanto, es necesario determinar la viabilidad de administrar nuevas terapias basadas únicamente en biomarcadores sanguíneos y algoritmos relacionados. Los ensayos en curso, como TRAILBLAZER-3 (NCT05026866), que inscriben participantes solo con p-tau217 plasmático, ayudarán aún más a aclarar si las inmunoterapias anti-Aβ pueden administrarse potencialmente sin pruebas avanzadas. Es importante señalar que el uso de p-tau217 plasmático en un modelo de diagnóstico de detección junto con otros predictores no excluye la necesidad de interpretar únicamente los resultados de la concentración de biomarcadores, porque reflejan fielmente los cambios patológicos cerebrales dinámicos, y la evaluación de sus concentraciones por sí sola también podría ser útil. para monitorear clínicamente la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en el futuro26,27.

En el segundo paso del flujo de trabajo, evaluamos Aβ42/Aβ40 en LCR como una prueba de diagnóstico confirmatoria del estado de Aβ-PET en pacientes con resultados inciertos (riesgo intermedio) basados ​​en biomarcadores sanguíneos. En la implementación generalizada de dicho flujo de trabajo, la elección de la prueba confirmatoria dependerá de las preferencias del paciente y del médico, así como de la disponibilidad del centro. Las pruebas de LCR tienen la ventaja de ser más simples y estar más disponibles en las clínicas de memoria secundaria debido a su baja complejidad infraestructural, en comparación con los procedimientos de imágenes. En los centros donde normalmente no se realizan punciones lumbares y una exploración por PET no es una derivación posible, los pacientes podrían ser remitidos a una clínica terciaria para una punción lumbar. Los costes de la Aβ-PET podrían seguir siendo un factor de complicación, porque todavía se utiliza principalmente en investigación y la cobertura del sistema sanitario sigue siendo limitada para fines clínicos, como en EE.UU.28, mientras que las pruebas de LCR están cubiertas y se utilizan ampliamente en países europeos, por ejemplo29 .

Se eligió p-tau217 plasmático como el principal biomarcador sanguíneo predictivo en el modelo de detección de positividad para Aβ por ser un biomarcador robusto específico para la EA con un gran cambio en pacientes con deterioro cognitivo Aβ positivo10, superando consistentemente a otros marcadores p-tau en estudios comparativos12,13,30. Como la acumulación de ovillos está más asociada con el empeoramiento cognitivo en las fases sintomáticas de la EA, otra ventaja de p-tau217 es que parece estar impulsada por patologías tanto de Aβ como de tau31. Otros biomarcadores sanguíneos como p-tau231 y Aβ42/Aβ40 parecen estabilizarse con la acumulación temprana de Aβ, además de posibles problemas de solidez debido al muy limitado cambio de frecuencia relacionado con la EA (alrededor de una reducción del 8 al 14%) para este último32,33. en comparación con cambios en veces generalmente >200% para diferentes ensayos de p-tau217 en plasma10,12,13. Aunque aún no se ha determinado qué ensayos de p-tau217 en plasma se implementarán a gran escala, demostramos que el rendimiento del flujo de trabajo es sólido utilizando dos inmunoensayos de p-tau217 diferentes y validados12,13,34. Esto muestra que dicho modelo podría usarse potencialmente basándose en el ensayo de p-tau217 en plasma disponible localmente, con niveles de biomarcadores transformados en z en función de la muestra de referencia Aβ negativa cognitivamente intacta de cada centro. Ambos inmunoensayos demostraron un rendimiento comparable entre cohortes (con IC más amplios en TRIAD debido al menor tamaño de muestra), aunque las comparaciones de ensayos específicos no estaban dentro del alcance del presente trabajo. Es importante destacar que los umbrales de probabilidad derivados del modelo basado en la concentración funcionaron bien entre ensayos sin necesidad de volver a optimizarlos, y el flujo de trabajo demostró un rendimiento similar tanto dentro de dos cohortes independientes del mismo entorno geográfico (BioFINDER-1 y BioFINDER-2) como dentro de dos cohortes independientes del mismo entorno geográfico (BioFINDER-1 y BioFINDER-2). en una cohorte de una clínica de memoria de un continente diferente (TRIAD).

Informes anteriores indican que, aunque con tamaños de efecto variables, la ERC podría estar asociada positivamente con los niveles plasmáticos de p-tau35,36,37. De hecho, encontramos una mayor frecuencia de ERC en el grupo de falsos positivos con la estrategia 95% Se/Sp con el modelo original de plasma p-tau217 (Lilly) (Tablas complementarias 8 y 9). Sin embargo, las clasificaciones erróneas no fueron frecuentes y generalmente ocurrieron durante todo el período de la función renal; la mayoría de los pacientes con ERC mal clasificados estaban, de hecho, cerca del límite estimado de la tasa de filtración glomerular para la función renal anormal (Datos ampliados, figura 4). Además, estos pacientes con ERC con resultados falsos positivos a menudo presentaban resultados positivos en el LCR para Aβ42/Aβ40 con niveles elevados de p-tau en el LCR (Datos ampliados, figura 5), ​​lo que posiblemente sugiere un proceso temprano de la enfermedad en lugar de un efecto de confusión periférico. Aunque estos y resultados anteriores pueden recomendar cierta precaución al interpretar la p-tau plasmática en pacientes con comorbilidades, parece difícil determinar si la función renal reducida podría haber impactado realmente la falsa positividad en nuestro estudio a la luz de la información a nivel de paciente mencionada anteriormente. .

Tradicionalmente, los médicos han interpretado los biomarcadores de diagnóstico de la EA en LCR y PET como resultados binarios (normal/anormal) y no se han utilizado en gran medida para la estratificación del riesgo con modelos de predicción. A pesar de ser excelentes sustitutos de la patología de la EA, los nuevos biomarcadores sanguíneos p-tau no presentan una distribución bimodal clara entre los grupos sin EA y con EA y, lo que es más importante, presentan mayores superposiciones a nivel de grupo que los biomarcadores Aβ del LCR y la PET10,38,19. En consecuencia, la búsqueda de un límite binario "óptimo" para los biomarcadores sanguíneos podría resultar difícil. En este contexto, la inclusión de otras variables fácilmente accesibles podría ayudar a mitigar el problema de la superposición de grupos, y el uso de diferentes puntos de corte con un objetivo clínico específico (por ejemplo, detección de AD o detección de AD) podría mejorar su uso clínico39. En nuestros estudios y en estudios anteriores que evaluaron modelos de biomarcadores sanguíneos23,24,25, incluida la edad y el estado APOE ε4 (factores de riesgo relevantes conocidos de positividad de Aβ40,41), condujeron a modelos más discriminativos con una mayor dispersión en las predicciones, lo que puede ayudar a respaldar mejores decisiones de detección, y tales modelos probablemente se volverán más comunes en el diagnóstico de la EA. En otros campos médicos en los que se utilizan con mayor frecuencia modelos de predicción de riesgos, es común combinar ambos biomarcadores relacionados con la afección con otras variables relevantes, por ejemplo, factores de riesgo e información genética, como la puntuación HEART para identificar la etiología isquémica de la enfermedad aguda. dolor torácico21 (que combina datos demográficos, factores de riesgo y biomarcadores de daño miocárdico) y el modelo STHLM3 para diagnosticar el cáncer de próstata22 (que combina datos demográficos, polimorfismos genéticos y niveles de antígeno prostático específico).

Reconocemos las fortalezas y limitaciones de nuestro estudio. Una fortaleza del presente estudio fue que incluimos un grupo grande de participantes con deterioro cognitivo, de tres cohortes independientes de clínicas de memoria de dos entornos geográficamente distintos. El flujo de trabajo mostró un alto rendimiento en pacientes ampliamente fenotipados con dos variantes diferentes del ensayo de p-tau217 en plasma medidas en diferentes plataformas analíticas, dos ensayos de Aβ42/Aβ40 en LCR aprobados por la FDA y dos radiotrazadores de Aβ-PET. En conjunto, consideramos que nuestro diseño respalda la posible generalización de nuestros hallazgos, aunque se justifica una mayor validación en diversas poblaciones y entornos. Aunque inicialmente imaginamos que este flujo de trabajo se aplicaría en clínicas de memoria con capacidad para manejar pruebas avanzadas (LCR y/o PET) y nuevas terapias, este flujo de trabajo podría ser más útil en la atención primaria en el futuro, posiblemente facilitando el proceso de derivación a clínicas especializadas. Destacamos que las poblaciones de BioFINDER-1 y BioFINDER-2 en el presente estudio consistieron en pacientes de clínicas de memoria remitidos desde atención primaria, que presentaban una amplia gama de comorbilidades y que también presentaban un nivel educativo relativamente bajo (mediana de 12 años) y rangos de edad similares a otras cohortes de clínicas de envejecimiento y memoria42,43,44. Aunque las muestras de BioFINDER tenían proporciones más altas de hombres (y mujeres más afectadas por la EA), la positividad de Aβ-PET fue más frecuente en mujeres (65,7%) que en hombres (57,3%). Una limitación de nuestro estudio es que las mediciones de biomarcadores plasmáticos, para cada uno de los ensayos, se realizaron en un solo lote (como es estándar en los estudios de cohortes). Antes de la implementación de la rutina clínica, los ensayos, los puntos de corte y las estrategias de modelos basados ​​en biomarcadores deberán validarse prospectivamente. Otra limitación es que el estándar de referencia ideal para la evaluación in silico de dicho flujo de trabajo habría sido la neuropatología, que aún no está disponible para las cohortes incluidas, pero nuestro estándar de referencia, Aβ-PET, ha sido ampliamente validado frente a la neuropatología4.

En conclusión, cuando se examina a pacientes con deterioro cognitivo leve para detectar la presencia de positividad de Aβ, realizar una estratificación del riesgo con un modelo basado en p-tau217 en plasma puede conducir a clasificaciones muy precisas y, al mismo tiempo, reducir sustancialmente el número de pacientes remitidos para pruebas adicionales de Aβ, costosas o invasivas. La implementación de un flujo de trabajo de este tipo para detectar la EA en el futuro podría reducir considerablemente las pruebas avanzadas con LCR o PET, minimizando la carga para los pacientes y cuidadores, así como los costos para los proveedores de atención médica.

En este estudio transversal, incluimos pacientes con deterioro cognitivo leve de dos cohortes independientes, según la disponibilidad completa de genotipado de p-tau217 en plasma, Aβ42/Aβ40 en LCR, Aβ-PET y APOE ε4. Nuestra cohorte de entrenamiento modelo, BioFINDER-1 (NCT01208675), reclutó pacientes entre enero de 2010 y enero de 2015 y nuestra cohorte de validación, BioFINDER-2 (NCT03174938), comenzó el reclutamiento en mayo de 2017. En ambas cohortes, los pacientes fueron reclutados consecutivamente a partir de la memoria secundaria. clínicas en la parte sur de Suecia, donde la mayoría de los participantes del estudio fueron remitidos directamente desde la atención primaria, como se describe a continuación. En la Información complementaria, demostramos que las poblaciones incluidas de BioFINDER-1 y BioFINDER-2 (es decir, con total disponibilidad de biomarcadores) eran similares a los participantes no incluidos debido a la falta de datos para uno o más biomarcadores (Tablas complementarias 7 y 8)10 ,45,46.

Los criterios de inclusión de BioFINDER-1 para inscribir a participantes con deterioro cognitivo subjetivo o deterioro cognitivo leve fueron los siguientes: (1) haber sido remitido debido a síntomas cognitivos experimentados por el participante o percibidos por un informante; (2) edad entre 60 y 80 años; (3) puntuación MMSE de 24 a 30 puntos en la visita inicial; (4) no cumplen los criterios de ninguna demencia; y (5) fluidez en sueco. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) una enfermedad sistémica o insuficiencia orgánica de gravedad sustancial que dificultaría la participación en el estudio; (2) abuso actual de sustancias o abuso de alcohol; (3) rechazo de evaluación neuropsicológica o punción lumbar; y (4) deterioro cognitivo inicial que podría, con gran confianza, explicarse por otra afección o enfermedad, como hemorragia cerebral importante, hidrocefalia de presión normal, tumor cerebral, infección cerebral, epilepsia, esclerosis múltiple, trastornos psicóticos, depresión grave o uso continuo de medicamentos que causan una reducción en el funcionamiento cognitivo (como benzodiazepinas en dosis altas). El diagnóstico clínico se realizó al inicio del estudio basándose en una amplia batería de pruebas neuropsicológicas que evaluaban la memoria verbal y episódica, la capacidad visoespacial y los dominios de atención/ejecutivo, como se describe en detalle en otro lugar46. En todo el estudio BioFINDER-1, para el cual se completó la inscripción, se había realizado previamente un análisis exhaustivo sobre el origen de las derivaciones, como describen Petrazzuoli et al.46. La mayoría de los pacientes de BioFINDER-1 (80,8%) fueron remitidos desde atención primaria, mientras que el 12,5% de las derivaciones fueron realizadas por otras clínicas especializadas y el 6,7% de los pacientes fueron autorreferidos46. Los criterios de inclusión para el reclutamiento de pacientes con deterioro cognitivo leve para BioFINDER-2 fueron los siguientes: (1) edades entre 40 y 100 años; (2) remitidos a clínicas de memoria debido a síntomas cognitivos; (3) puntuación MMSE de 24 a 30 puntos; (4) no cumplía los criterios de ninguna demencia (trastorno neurocognitivo mayor) según el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 4.ª ed. (DSM-IV)47; y (5) hablar sueco con fluidez. El estudio BioFINDER-2 también recluta pacientes con CU, pacientes con demencia por EA y pacientes con afecciones neurodegenerativas no relacionadas con la EA, y sus criterios de exclusión generales fueron los siguientes: (1) enfermedad sistémica inestable que dificulta la participación en el estudio; (2) abuso actual de alcohol o sustancias; y (3) rechazar la punción lumbar, la resonancia magnética o la PET. De los 212 participantes de BioFINDER-2 incluidos con DCL con datos de derivación fácilmente disponibles, la mayoría fueron remitidos desde atención primaria (n = 179; 84,4%), seguidos de derivaciones hospitalarias (n = 31; 14,6%) y autorreferencias ( n = 2; 0,9%).

En ambas cohortes, se realizó un diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve en aquellos pacientes que no cumplían los criterios de demencia (trastorno cognitivo mayor como en el DSM-V48) pero tenían puntuaciones inferiores a −1,5 sd en al menos un dominio cognitivo como la memoria. función verbal, de atención/ejecutiva o visuoespacial. En BioFINDER-1, un neuropsicólogo experimentado realizó el diagnóstico después de una exhaustiva batería neuropsicológica para tomar esta determinación, como se describió anteriormente46. En BioFINDER-2, el diagnóstico de deterioro cognitivo leve se basó en una puntuación <-1,5 puntuaciones z en cualquier dominio cognitivo, basándose en puntuaciones normativas de regresión que tienen en cuenta la edad, la educación y el rendimiento en las pruebas en controles Aβ negativos49. Las puntuaciones z para cada dominio cognitivo se calcularon promediando las puntuaciones z de las pruebas relevantes, con más detalles sobre la derivación de dichas ecuaciones normativas disponibles en otros lugares50,51. Los dominios incluyeron atención/función ejecutiva, capacidad verbal, memoria y función visoespacial, y las pruebas utilizadas incluyeron la Prueba de creación de senderos A, la Prueba de creación de senderos B, la Prueba de modalidades de dígitos y símbolos, la fluidez verbal en animales y la versión corta de 15 palabras de la Prueba de nombres de Boston. , recuerdo retardado de 10 palabras de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer y análisis de cubos y letras incompletas de la batería de Percepción Visual de Objetos y Espacio.

En BioFINDER-1 y BioFINDER-2 también evaluamos la presencia de comorbilidades en la población de estudio, evaluando antecedentes de enfermedad cardiovascular, diabetes o dislipidemia36. Se consideró que los participantes tenían enfermedad cardiovascular si presentaban antecedentes de cardiopatía isquémica o hipertensión, o si estaban en tratamiento antihipertensivo/cardioprotector. Se consideró antecedente de dislipidemia cuando los pacientes tenían dicho diagnóstico previamente o si estaban en tratamiento hipolipemiante. Se consideró que los participantes tenían ERC según la tasa de filtración glomerular estimada <60 ml min-1 por 1,73 m2, aceptada como criterio funcional para ERC52.

En un análisis secundario, incluimos un subconjunto de 84 participantes con deterioro cognitivo con p-tau217 plasmático disponible, Aβ42/Aβ40 en LCR, genotipo APOE ε4 y Aβ-PET de la cohorte TRIAD, reclutados en una clínica de memoria de atención terciaria especializada en el diagnóstico y manejo de enfermedades neurodegenerativas44. Todos los diagnósticos clínicos se realizaron cegados a los resultados de los biomarcadores. Todos los participantes recibieron evaluaciones clínicas que incluían la Clasificación Clínica de Demencia (CDR), MMSE y riesgo de enfermedad cerebrovascular mediante la Escala Isquémica de Hachinski. Los participantes fueron excluidos del presente estudio si tenían afecciones sistémicas que no estaban controladas adecuadamente mediante un régimen de medicación estable. Otros criterios de exclusión fueron abuso de sustancias activas, traumatismo craneoencefálico reciente, cirugía mayor reciente o contraindicaciones de seguridad para MRI/PET. Los participantes incluidos tenían DCL definido según una CDR de 0,5 y un MMSE entre 24 y 30 (n = 63), y pacientes con demencia que tenían una CDR de ≤1 (n = 21).

Todos los pacientes de BioFINDER y TRIAD dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y la participación fue voluntaria. Los estudios de BioFINDER fueron aprobados por la Junta de Revisión Ética de Lund, Suecia, que forma parte de la Autoridad Sueca de Revisión Ética. TRIAD fue aprobado por el comité de trabajo PET del Instituto Neurológico de Montreal y la Junta de Ética de Investigación del Instituto Universitario de Salud Mental Douglas.

La Aβ-PET se cuantificó utilizando [18F]flutemetamol en un escáner Philips Gemini TF 16 en BioFINDER-1 y un escáner digital GE Discovery MI en BioFINDER-2. Las exploraciones se realizaron entre 90 y 110 minutos después de la inyección de ~185 MBq de [18F]flutemetamol. La relación del valor de captación estandarizado (SUVr) se obtuvo normalizando los valores compuestos neocorticales para todo el cerebelo como región de referencia. Se utilizó la parcelación FreeSurfer (v.5.3) de la resonancia magnética ponderada en T1 para transformar los datos de la PET al espacio T1 nativo de los participantes, a fin de obtener valores regionales medios de SUVr en regiones neocorticales predefinidas de interés, incluidas las prefrontales, temporales laterales, parietal, cingulado anterior y cingulado/precúneo posterior53. Los datos de Aβ-PET se binarizaron en normales y anormales utilizando límites derivados del modelado de mezcla gaussiana (GMM), con un umbral de ≥1,138 para BioFINDER-1 y ≥1,033 para BioFINDER-2.

Las muestras de LCR se recolectaron y describieron según protocolos descritos previamente54. Se midió Aβ42/40 en el LCR utilizando el kit Roche Elecsys NeuroTool, totalmente automatizado, para la totalidad de BioFINDER-1 y para el 75 % (n = 161) de los participantes de BioFINDER-255,56. El estado anormal del LCR se definió basándose en límites previamente derivados determinados usando GMM, con un umbral de ≤0,066 para BioFINDER-1 y ≤0,080 para BioFINDER-2 (el límite más alto en el último estudio se debe al uso de tubos LoBind en BioFINDER-2 , según protocolos más recientes que evitan que Aβ42 se una a las paredes del tubo57,58). Para el 25% (n = 51) de los participantes de BioFINDER-2 para quienes las mediciones de Elecsys no estaban disponibles, se determinó un estado anormal de Aβ42/40 en el LCR utilizando el ensayo Lumipulse G aprobado por la FDA, con un umbral derivado de GMM de ≤0,06. (ref. 59). Todas las mediciones de Aβ42/40 en el LCR se realizaron en el Laboratorio de Neuroquímica Clínica de la Academia Sahlgrenska.

Las muestras de plasma con EDTA se recogieron, manipularon y procesaron como se describió anteriormente10,45. La p-tau217 en plasma se cuantificó utilizando la plataforma Mesoscale Discovery con un ensayo desarrollado por Lilly Research Laboratories. Se utilizó IBA493 biotinilado como anticuerpo de captura y SULFO-TAG-4G10-E2 (anti-tau) como anticuerpo detector, con dilución de muestra y anticuerpo a 1:2, como se describió anteriormente23. APOE ε4 se genotipó mediante un ensayo de discriminación alélica TaqMan60.

Los individuos fueron evaluados con p-tau217 en plasma, Aβ42/40 en LCR y PET con amiloide utilizando [18F]AZD4694. Las concentraciones plasmáticas de p-tau217 se midieron utilizando un ensayo de Simoa desarrollado por Janssen R&D por científicos cegados a la información clínica, demográfica y de biomarcadores como se describió anteriormente16, utilizando el anticuerpo PT3 como captura y HT43 como detector, y las muestras y el detector se diluyeron 1:2. . Las concentraciones de Aβ42/40 en el LCR se cuantificaron utilizando el instrumento Lumipulse G1200 totalmente automatizado (Fujirebio), con un umbral de positividad de Aβ de 0,068, por científicos que desconocían la información clínica y de biomarcadores como se describió anteriormente61. Se empleó un umbral de positividad para PET de amiloide [18F]AZD4694 de 1,55 (centiloide ≥ 24), validado en base a GMM, umbrales de LCR y evaluaciones visuales62. Las recolecciones de sangre y LCR se realizaron el mismo día.

Primero, desarrollamos un modelo de regresión logística utilizando el estado de Aβ-PET como resultado con p-tau217 en plasma, edad y estado de APOE ε4 como predictores en BioFINDER-1. La edad y APOE ε4 se consideraron predictores debido a su inclusión en modelos de biomarcadores sanguíneos publicados recientemente y debido a sus asociaciones bien descritas con la positividad de Aβ23,24,25,40,41. La p-tau217 plasmática se transformó logarítmicamente debido a su distribución asimétrica y la edad se modeló con un término lineal. Variables como las pruebas cognitivas pueden ser más relevantes para los modelos de pronóstico (es decir, para predecir el empeoramiento cognitivo) que en los modelos de diagnóstico para la positividad de Aβ, dada la escasa asociación entre la carga de Aβ y los síntomas63. Para examinar si se preferiría un modelo más simple a este modelo completo con edad, APOE ε4 y p-tau217, se realizó una eliminación de variables hacia atrás durante la validación interna de arranque (n = 1000), con el criterio de parada establecido en α = 0,157, recomendado para escenarios de desarrollo de modelos como el nuestro64. El modelo elegido con mayor frecuencia durante este procedimiento fue validado externamente en BioFINDER-2. Para el rendimiento del modelo, utilizamos el AUC de las características operativas del receptor. En BioFINDER-1, se informa el AUC corregido por el optimismo, una métrica recomendada para tener en cuenta el optimismo relacionado con el sobreajuste en el desarrollo del modelo65. La calibración del modelo en la validación externa se evaluó visualmente66. Para determinar la bondad del ajuste, informamos el pseudocoeficiente de determinación de Nagelkerke (R2) y el criterio de información de Akaike65,67.

Con base en el biomarcador sanguíneo, las probabilidades derivadas del modelo de positividad de Aβ-PET y pruebas adicionales con Aβ42/Aβ40 en LCR, evaluamos un flujo de trabajo de diagnóstico de dos pasos. En el primer paso, se exploraron diferentes estrategias de umbral para clasificar a los participantes en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto según las probabilidades de positividad de Aβ-PET derivadas del modelo plasmático p-tau217. Estas estrategias se definieron en base a umbrales de probabilidad más bajos con una sensibilidad del 90%, 95% y 97,5% y umbrales de probabilidad más altos con una especificidad del 90%, 95% y 97,5%, probándose siempre juntas la misma sensibilidad y especificidad (por ejemplo, 90% sensibilidad con 90% de especificidad). Para cada una de las estrategias, calculamos la prevalencia de negatividad de Aβ-PET en el grupo de bajo riesgo junto con la prevalencia de positividad de Aβ-PET en el grupo de alto riesgo. Para el segundo paso, probamos el escenario en el que se llevarían a cabo pruebas adicionales con mediciones de Aβ42/Aβ40 en el LCR solo en participantes de riesgo intermedio del primer paso. En este grupo, informamos la concordancia entre el estado del LCR y el Aβ-PET. Además, calculamos la precisión general del flujo de trabajo, representada por la proporción de clasificaciones correctas del estado de Aβ-PET en los pasos de plasma y LCR, así como la reducción en el número de pruebas de confirmación adicionales mediante la estratificación de riesgo basada en biomarcadores sanguíneos. En un análisis exploratorio secundario, evaluamos más a fondo la solidez y la generalización del flujo de trabajo de dos pasos utilizando valores de p-tau217 en plasma con puntuación z. Las puntuaciones z se obtuvieron en función de la distribución de esta muestra CU Aβ negativa de referencia de la siguiente manera: (concentración plasmática de p-tau - concentración media de p-tau en CU Aβ negativos)/(sd de la concentración plasmática de p-tau en CU Aβ -negativos). En BioFINDER-1, los valores de p-tau217 en plasma con puntuación z (Lilly) se obtuvieron en base a 283 adultos mayores CU Aβ negativos con una concentración media (de) de p-tau217 en plasma de 0,153 (0,077) pg ml-1. En BioFINDER-2, basado en 316 participantes CU Aβ negativos, las concentraciones medias (DE) fueron de 0,156 (0,064) pg ml-1 para p-tau217 plasmático (Lilly). En TRIAD, las puntuaciones z se calcularon en base a 111 adultos mayores con CU Aβ negativo con una concentración plasmática media (DE) de p-tau217 (Janssen) de 0,052 (0,026) pg ml-1. Este procedimiento permite la aplicación del modelo de predicción de riesgos para diferentes ensayos de p-tau217 en plasma, porque cuando se puntúan z se pueden obtener a partir de muestras de referencia internas de laboratorios de química clínica y servicios de clínicas de memoria. Brevemente, el mismo modelo BioFINDER-1 original se volvió a equipar con p-tau217 en plasma con puntuación z con el ensayo de Lilly. Luego, se validó en otras dos cohortes: BioFINDER-2, basado en el inmunoensayo de p-tau217 en plasma de Lilly con puntuación z y, en TRIAD, basado en p-tau217 en plasma con puntuación z medido con un inmunoensayo de p-tau217 diferente (Janssen R&D ). Todo el flujo de trabajo se reevaluó para determinar la precisión general y la reducción en la cantidad de pruebas avanzadas para todos estos análisis secundarios, con los mismos umbrales de riesgo del modelo de análisis principal original. El modelo con puntuación z se desarrolló en BioFINDER-1 exactamente en la misma población con deterioro cognitivo leve que la del análisis principal (n = 136). Al validar el modelo con puntuación z en BioFINDER-2 con plasma p-tau217 de Lilly con puntuación z, lo evaluamos exactamente en la misma población con DCL de BioFINDER-2 que se utilizó en el análisis principal (n = 212). En TRIAD, el modelo de puntuación z se aplicó en n = 84 pacientes con deterioro cognitivo con características demográficas clave que se muestran en Información complementaria. Nuestro tamaño de muestra se basó en la disponibilidad completa de biomarcadores (para datos plasmáticos, genéticos, de LCR y de imágenes) en lugar de números estadísticamente predeterminados, pero nuestro tamaño de muestra fue similar a los informados en publicaciones anteriores que evalúan modelos de predicción de riesgo en EA23,24,25 . Cuando corresponde, se utilizó un α bilateral de 0,05 y se informan IC del 95 %. No se realizó exclusión de datos. La recopilación y el análisis de datos no fueron aleatorios ni se realizaron de forma ciega a los grupos experimentales. Todos los análisis estadísticos se realizaron en R v.4.1.1 (www.r-project.org), utilizando principalmente el paquete 'rms'68.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

El presente estudio no incluye datos disponibles en repositorios externos o en línea. Los datos anonimizados se compartirán a solicitud de un investigador académico calificado con el único propósito de replicar los procedimientos y resultados presentados en el artículo. Para BioFINDER, las solicitudes se considerarán siempre que la transferencia de datos esté de acuerdo con la legislación de la UE sobre la regulación general de protección de datos y las decisiones de la Autoridad Sueca de Revisión Ética y la Región de Skåne, que deben regularse en un acuerdo de transferencia de material y se puede establecer contacto. a través del sitio web del estudio (https://biofinder.se). Los acuerdos para el intercambio de datos para la replicación de los hallazgos en el conjunto de datos de TRIAD están sujetos a acuerdos estándar de intercambio de datos y se puede encontrar más información en el sitio web del estudio (https://triad.tnl-mcgill.com) o mediante contacto directo con el estudio. líder [email protected].

El código que respalda los resultados del presente estudio está disponible a pedido de los autores correspondientes. Todos los modelos se construyeron utilizando paquetes y funciones disponibles públicamente en el lenguaje de programación R.

McKhann, GM y cols. El diagnóstico de la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones de los grupos de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer sobre pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 7, 263–269 (2011).

Artículo de Google Scholar

Jack, CR y cols. Marco de investigación NIA-AA: hacia una definición biológica de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 14, 535–562 (2018).

Artículo de Google Scholar

Colaboradores de pronóstico de demencia GBD 2019. Estimación de la prevalencia global de demencia en 2019 y prevalencia prevista en 2050: un análisis para el Estudio de carga global de enfermedades 2019. Lancet Public Health 7, e105–e125 (2022).

Hansson, O. Biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas. Nat. Medicina. 27, 954–963 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

van Dyck CH, et al. Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana. N. inglés. J. Med. 388, 9–21 (2023).

Mintun, MA y cols. Donanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana. N. inglés. J. Med. 384, 1691–1704 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Budd Haeberlein, S. y col. Dos estudios aleatorizados de fase 3 de aducanumab en la enfermedad de Alzheimer temprana. J. Anterior. Enfermedad de Alzheimer. 9, 197–210 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Cummings, J. y col. Aducanumab: recomendaciones de uso adecuado. J. Anterior. Enfermedad de Alzheimer. 8, 398–410 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Karikari, TK y cols. Tau 181 fosforilada en sangre como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer: un estudio de modelado de predicción y rendimiento diagnóstico que utiliza datos de cuatro cohortes prospectivas. Lanceta Neurol. 19, 422–433 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Palmqvist, S. y col. Precisión discriminativa del fosfo-tau217 plasmático para la enfermedad de Alzheimer frente a otros trastornos neurodegenerativos. JAMA 324, 772–781 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Ashton, Nueva Jersey y col. P-tau231 plasmático: un nuevo biomarcador para la patología incipiente de la enfermedad de Alzheimer. Acta Neuropathol. 141, 709–724 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Janelidze, S. y col. Comparación directa de 10 ensayos de fosfo-tau en plasma en la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Cerebro J. Neurol. 146, 1592-1601 (2022).

Artículo de Google Scholar

Ashton, Nueva Jersey y col. Biomarcadores de plasma y LCR en una clínica de memoria: comparación directa de inmunoensayos de tau fosforilada. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 19, 1913-1924 (2023).

Artículo CAS Google Scholar

Cullen, Carolina del Norte y cols. Variabilidad test-retest de biomarcadores plasmáticos en la enfermedad de Alzheimer y sus efectos en los modelos de predicción clínica. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 19, 797–806 (2023).

Artículo CAS Google Scholar

Salvadó, G. et al. Asociaciones específicas entre los biomarcadores plasmáticos y la placa amiloide postmortem y las cargas de ovillos de tau. EMBO Mol Med. 15, e17123 (2023).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Therriault, J. y col. Asociación de biomarcadores de tau fosforilada con tomografía por emisión de positrones amiloide versus tomografía por emisión de positrones de tau. JAMA Neurol. 80, 188-199 (2023).

Artículo PubMed Google Scholar

Janelidze, S. y col. Asociaciones de niveles plasmáticos de fosfo-Tau217 con tomografía por emisión de positrones de tau en la enfermedad de Alzheimer temprana. JAMA Neurol. 78, 149-156 (2021).

Artículo PubMed Google Scholar

Hansson, O. y col. Recomendaciones de uso apropiado de los biomarcadores sanguíneos en la enfermedad de Alzheimer de la Asociación de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 18, 2669–2686 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Karikari, TK y cols. Fosfo-tau en sangre en la enfermedad de Alzheimer: análisis, interpretación y utilidad clínica. Nat. Rev. Neurol. 18, 400–418 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Therriault, J. y col. Equivalencia de p-tau217 plasmático con líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. https://doi.org/10.1002/alz.13026 (2023).

Backus, BE y cols. Una validación prospectiva de la puntuación HEART para pacientes con dolor torácico en el servicio de urgencias. En t. J. Cardiol. 168, 2153–2158 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Grönberg, H. et al. Detección de cáncer de próstata en hombres de 50 a 69 años (STHLM3): un estudio de diagnóstico prospectivo basado en la población. Lanceta Oncol. 16, 1667-1676 (2015).

Artículo PubMed Google Scholar

Janelidze, S. y col. Detección de positividad de amiloide en la enfermedad de Alzheimer temprana utilizando combinaciones de plasma Aβ42/Aβ40 y p-tau. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 18, 283–293 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Hu, Y. et al. Evaluación de una puntuación de probabilidad de amiloide en plasma para estimar los hallazgos de la tomografía por emisión de positrones de amiloide en adultos con deterioro cognitivo. Red JAMA. Abierto 5, e228392 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Verberk, IMW y cols. Amiloide plasmático como preselector de los primeros cambios patológicos del Alzheimer. Ana. Neurol. 84, 648–658 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pontecorvo, MJ et al. Asociación del tratamiento con donanemab con biomarcadores plasmáticos exploratorios en la enfermedad de Alzheimer sintomática temprana: un análisis secundario del ensayo clínico aleatorizado TRAILBLAZER-ALZ. JAMA Neurol. 79, 1250-1259 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Ashton, Nueva Jersey y col. Funciones diferenciales de Aβ42/40, p-tau231 y p-tau217 para la selección de ensayos de Alzheimer y el seguimiento de la enfermedad. Nat. Medicina. 28, 2555–2562 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Medicine S of N. SNMMI pide una mayor cobertura/reembolso de la PET con amiloide. J. Nucl. Medicina. 63, 17N (2022).

Erickson, P. y col. Prevalencia e implicaciones clínicas de un perfil de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo negativo para β-amiloide y positivo para tau en la enfermedad de Alzheimer. JAMA Neurol. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.2338 (2023).

Montoliu-Gaya, L. et al. La cuantificación simultánea por espectrometría de masas de especies de tau en plasma muestra asociaciones diferenciales con patologías amiloideas y tau. Nat. Envejecimiento 3, 661–669 (2023).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mattsson-Carlgren, N. et al. La P-tau217 soluble refleja la patología de amiloide y tau y media la asociación de amiloide con tau. EMBO Mol. Medicina. 13, e14022 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rabe, C. y col. Evaluación del rendimiento clínico y la solidez de la preselección de amiloide-β42/40 en plasma. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 19, 1393-1402 (2023).

Artículo CAS Google Scholar

Benedet, AL et al. La precisión y solidez de los modelos de biomarcadores plasmáticos para la positividad de la PET con amiloide. Res. Alzheimer. El r. 14, 26 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Groot, C. y col. Rendimiento diagnóstico y pronóstico para detectar la enfermedad de Alzheimer y la progresión clínica de un nuevo ensayo para p-tau217 en plasma. Res. Alzheimer. El r. 14, 67 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mielke, MM et al. Rendimiento de tau 181 y 217 fosforilada en plasma en la comunidad. Nat. Medicina. 28, 1398-1405 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pichet Binette, A. et al. Factores de confusión de los biomarcadores plasmáticos de la enfermedad de Alzheimer y su impacto en el desempeño clínico. Demencia de Alzheimer. 19, 1403-1414 (2023).

Artículo PubMed Google Scholar

Janelidze, S., Barthélemy, NR, He, Y., Bateman, RJ y Hansson, O. Mitigar las asociaciones de la disfunción renal con los biomarcadores sanguíneos de la enfermedad de Alzheimer mediante el uso de proporciones de tau fosforilada a tau total. JAMA Neurol. 80, 516–522 (2023).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Leuzy, A. y col. Comparación de la utilidad clínica y el rendimiento diagnóstico de los ensayos de p-tau181, p-tau217 y p-tau231 en LCR. Neurología. 97, e1681-e1694 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wynants, L. y col. Tres mitos sobre los umbrales de riesgo de los modelos de predicción. BMC Med. 17, 192 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Mattsson, N. y col. Prevalencia del alelo de la apolipoproteína E ε4 en sujetos positivos para β amiloide en todo el espectro de la enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer. 14, 913–924 (2018).

Artículo PubMed Google Scholar

Jansen, WJ y cols. Estimaciones de prevalencia de anomalía amiloide en todo el espectro clínico de la enfermedad de Alzheimer. JAMA Neurol. 79, 228–243 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Chatterjee, P. y col. Relación plasmática de Aβ42/40, p-tau181, GFAP y NfL en todo el espectro de la enfermedad de Alzheimer: un estudio transversal y longitudinal en la cohorte AIBL. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 19, 1117-1134 (2023).

Artículo CAS Google Scholar

Lantero-Rodríguez, J. et al. Rendimiento clínico y comparación directa de CSF p-tau235 con p-tau181, p-tau217 y p-tau231 en dos cohortes de clínicas de memoria. Res. Alzheimer. El r. 15, 48 (2023).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Therriault, J. y col. Frecuencia de enfermedad de Alzheimer biológicamente definida en relación con la edad, el sexo, el APOE ε4 y el deterioro cognitivo. Neurología 96, e975–e985 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Palmqvist, S. y col. Predicción de futuras demencias por enfermedad de Alzheimer utilizando fosfo-tau plasmático combinado con otras medidas accesibles. Nat. Medicina. 27, 1034–1042 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Petrazzuoli, F. et al. Las pruebas cognitivas breves utilizadas en atención primaria no pueden diferenciar con precisión el deterioro cognitivo leve del deterioro cognitivo subjetivo. J. Enfermedad de Alzheimer. 75, 1191-1201 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Bell, CC DSM-IV: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. JAMA 272, 828–829 (1994).

Artículo de Google Scholar

Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª ed., revisión del texto (DSM-5-TR) (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2022).

Borland, E., Stomrud, E., van Westen, D., Hansson, O. y Palmqvist, S. El efecto relacionado con la edad sobre el rendimiento cognitivo en ancianos cognitivamente sanos es causado principalmente por patología de EA subyacente o lesiones cerebrovasculares: implicaciones para límites con respecto al deterioro cognitivo. Res. Alzheimer. El r. 12, 30 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Borland, E. et al. La Evaluación Cognitiva de Montreal: datos normativos de una gran cohorte poblacional sueca. J. Enfermedad de Alzheimer. 59, 893–901 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shirk, SD y cols. Una calculadora normativa basada en web para la batería de pruebas neuropsicológicas del conjunto uniforme de datos (UDS). Res. Alzheimer. El r. 3, 32 (2011).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Levey, AS et al. La definición, clasificación y pronóstico de la enfermedad renal crónica: un informe de la Conferencia de Controversias de KDIGO. Riñón Int. 80, 17-28 (2011).

Artículo PubMed Google Scholar

Lundqvist, R. y col. Implementación y validación de un método de registro de plantilla adaptable para datos de imágenes de 18F-flutemetamol. J. Nucl. Medicina. 54, 1472-1478 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Palmqvist, S. y col. Realización de ensayos de plasma totalmente automatizados como pruebas de detección del estado de β-amiloide relacionado con la enfermedad de Alzheimer. JAMA Neurol. 76, 1060–1069 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Cullen, Carolina del Norte y cols. Los biomarcadores plasmáticos de la enfermedad de Alzheimer mejoran la predicción del deterioro cognitivo en poblaciones de edad avanzada sin deterioro cognitivo. Nat. Comunitario. 12, 3555 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Blennow, K. y col. Predecir el deterioro clínico y la conversión a la enfermedad de Alzheimer o demencia utilizando los nuevos inmunoensayos en LCR Elecsys Aβ(1–42), pTau y tTau. Ciencia. República 9, 19024 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Vanderstichele, HMJ y cols. Procedimientos operativos estándar optimizados para el análisis del líquido cefalorraquídeo Aβ42 y las proporciones de isoformas de Aβ utilizando tubos de baja unión a proteínas. J. Enfermedad de Alzheimer. 53, 1121-1132 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hansson, O. y col. Directrices internacionales de la Asociación de Alzheimer para el manejo del líquido cefalorraquídeo para mediciones clínicas de rutina de β-amiloide y tau. Demencia de Alzheimer. J. Asociación de Alzheimer. 17, 1575–1582 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Gobom, J. et al. Validación del inmunoensayo automatizado LUMIPULSE para la medición de biomarcadores centrales de la EA en el líquido cefalorraquídeo. Clínico. Química. Laboratorio. Medicina. 60, 207–219 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Hixson, JE y Vernier, DT Isotipado de restricción de la apolipoproteína E humana mediante amplificación y escisión de genes con HhaI. J. Res de lípidos. 31, 545–548 (1990).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Leitão, MJ et al. Validación clínica de los ensayos de líquido cefalorraquídeo Lumipulse G para el diagnóstico de rutina de la enfermedad de Alzheimer. Res. Alzheimer. El r. 11, 91 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Therriault, J. y col. Determinación de la positividad del β-amiloide mediante imágenes PET con 18F-AZD4694. J. Nucl. Medicina. 62, 247–252 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Ossenkoppele, R. y col. Asociaciones entre tau, Aβ y espesor cortical con la cognición en la enfermedad de Alzheimer. Neurología. 92, e601–e612 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Steyerberg, EW, Eijkemans, MJC, Harrell, FE Jr & Habbema, JDF Modelado de pronóstico con análisis de regresión logística: una comparación de métodos de selección y estimación en pequeños conjuntos de datos. Estadística. Medicina. 19, 1059-1079 (2000).

3.0.CO;2-0" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291097-0258%2820000430%2919%3A8%3C1059%3A%3AAID-SIM412%3E3.0.CO%3B2-0" aria-label="Article reference 64" data-doi="10.1002/(SICI)1097-0258(20000430)19:83.0.CO;2-0">Artículo CAS PubMed Google Scholar

Harrell, Estrategias de modelado de regresión FE: con aplicaciones a modelos lineales, regresión logística y ordinal y análisis de supervivencia (Springer International Publishing, 2015).

Modelos de predicción clínica Steyerberg EW (Springer, 2009).

Akaike, H. Verosimilitud de un modelo y criterios de información. J. Economía. 16, 3-14 (1981).

Artículo de Google Scholar

Harrell, FE Jr. rms: estrategias de modelado de regresión. Paquete R versión 4.1.1 https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html (2023).

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El trabajo contó con el apoyo del Consejo Sueco de Investigación (subvención n.° 2022-00775), ERA PerMed (subvención n.° ERAPERMED2021-184), la Fundación Knut y Alice Wallenberg (subvención n.° 2017-0383), el Área de Investigación Estratégica MultiPark (Multidisciplinario Investigación en la enfermedad de Parkinson) en la Universidad de Lund, la Fundación Sueca de Alzheimer (subvención n.º AF-980907), la Fundación Sueca del Cerebro (subvención n.º FO2021-0293), la Fundación Parkinson de Suecia (subvención n.º 1412/22), la Cure Alzheimer's Fund, Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse, la Fundación del Hospital Universitario de Skåne (subvención n.º 2020-O000028), Regionalt Forskningsstöd (subvención n.º 2022-1259) y el gobierno federal sueco en el marco del acuerdo ALF (subvención nº 2022-Projekt0080). WSB cuenta con el apoyo de CAPES (subvenciones n.º 88887.372371/2019-00 y 88887.596742/2020-00) y Stiftelsen för Gamla Tjänarinnor. KB cuenta con el apoyo del Consejo Sueco de Investigación (subvención n.º 2017-00915), la Fundación Sueca de Alzheimer (subvenciones n.º AF-930351, AF-939721 y AF-968270), Hjärnfonden, Suecia (subvención n.º FO2017-0243 y ALZ2022 -0006), el Estado sueco en virtud del acuerdo entre el gobierno sueco y los consejos de los condados, el acuerdo ALF (subvenciones n.º ALFGBG-715986 y ALFGBG-965240) y el premio Zenith 2021 de la Alzheimer's Association (n.º ZEN-21-848495) . Las dosis de [18F]flutemetamol inyectable fueron patrocinadas por GE Healthcare. Las fuentes de financiación no tuvieron ningún papel en el diseño y realización del estudio, en la recopilación, análisis e interpretación de los datos o en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito. El estudio TRIAD cuenta con el apoyo del Weston Brain Institute, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR) (subvenciones n.º MOP-11-51-31 y RFN 152985, 159815 y 162303), el Consorcio Canadiense de Neurodegeneración y Envejecimiento (CCNA; subvención no . MOP-11-51-31-team 1), la Asociación de Alzheimer (subvenciones n.º NIRG-12-92090 y NIRP-12-259245), la Fundación Brain Canada (Proyecto CFI n.º 34874; 33397), Fonds de Recherche du Québec—Santé (Chercheur Boursier, subvención n.º 2020-VICO-279314), CCNA (tema 1, equipo 2) y Colin J. Adair Charitable Foundation. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad de Lund.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Kaj Blennow, Oskar Hansson.

Departamento de Psiquiatría y Neuroquímica, Instituto de Neurociencia y Fisiología, Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo, Mölndal, Suecia

Wagner S. Brum, Nicholas J. Ashton, Andrea L. Benedet y Kaj Blennow

Programa de Posgrado en Ciencias Biológicas: Bioquímica, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil

Wagner S. Brum y Eduardo R. Zimmer

Unidad de Investigación de la Memoria Clínica, Departamento de Ciencias Clínicas, Malmö, Universidad de Lund, Lund, Suecia

Nicholas C. Cullen, Shorena Janelidze, Sebastian Palmqvist, Erik Stomrud y Oskar Hansson

Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Instituto Maurice Wohl de Neurociencia Clínica, King's College London, Londres, Reino Unido

Nicolás J. Ashton

Centro de Investigación Biomédica NIHR para la Salud Mental y Unidad de Investigación Biomédica para la Demencia, Sur de Londres y Fundación Maudsley NHS, Londres, Reino Unido

Nicolás J. Ashton

Centro de Medicina Relacionada con la Edad, Hospital Universitario de Stavanger, Stavanger, Noruega

Nicolás J. Ashton

Departamento de Farmacología, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil

Eduardo R.Zimmer

Programa de Posgrado en Ciencias Biológicas: Farmacología, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil

Eduardo R.Zimmer

Centro McGill de Estudios sobre el Envejecimiento, Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá

Eduardo R.Zimmer

Laboratorio de Neuroimagen Traslacional, Centro de Investigación McGill para Estudios sobre el Envejecimiento, Montreal, Quebec, Canadá

Joseph Therriault, Nesrine Rahmouni, Cécile Tissot, Jenna Stevenson, Stijn Servaes y Pedro Rosa-Neto

Departamento de Neurología y Neurocirugía, Facultad de Medicina, Universidad McGill, Montreal, Québec, Canadá

Joseph Therriault, Nesrine Rahmouni, Cécile Tissot, Jenna Stevenson, Stijn Servaes y Pedro Rosa-Neto

Biomarcadores de neurociencia, Janssen Research & Development, La Jolla, CA, EE. UU.

Gallen Triana-Baltzer y Hartmuth C. Kolb

Clínica de la Memoria, Hospital Universitario de Skåne, Malmö, Suecia

Sebastián Palmqvist, Erik Stomrud y Oskar Hansson

Laboratorio de Neuroquímica Clínica, Hospital Universitario Sahlgrenska, Mölndal, Suecia

y blennow

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WSB, KB y OH diseñaron el estudio. SJ, JT, NR, CT, JT, JS, SS, ERZ, SP, ES, PRN y OH adquirieron los datos clínicos o procesaron los resultados de neuroimagen. SJ, NJA, ALB, GT-B., HCK, PRN, KB y OH coordinaron y/o realizaron la cuantificación de biomarcadores sanguíneos. WSB, NCC y JT realizaron análisis de datos. WSB, NCC, KB y OH escribieron el borrador inicial del manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los resultados y a los borradores de manuscritos posteriores.

Correspondencia a Wagner S. Brum u Oskar Hansson.

OH ha adquirido apoyo de investigación (para la institución) de ADx, AVID Radiopharmaceuticals, Biogen, Eli Lilly, Eisai, Fujirebio, GE Healthcare, Pfizer y Roche. En los últimos dos años, ha recibido honorarios por consultoría y orador de AC Immune, Amylyx, Alzpath, BioArctic, Biogen, Cerveau, Eisai, Eli Lilly, Fujirebio, Genentech, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Roche, Sanofi y Siemens. KB se ha desempeñado como consultor, en consejos asesores o en comités de seguimiento de datos, para Abcam, Axon, BioArctic, Biogen, JOMDD/Shimadzu, Julius Clinical, Lilly, MagQu, Novartis, Ono Pharma, Pharmatrophix, Prothena, Roche Diagnostics y Siemens. Healthineers y es cofundador de Brain Biomarker Solutions en Gothenburg AB (BBS), que forma parte del programa GU Ventures Incubator. GT-B. y HCK son empleados de Janssen Research and Development. Los demás autores no declaran tener intereses en conflicto.

Nature Aging agradece a Geir Selbaek y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

(a) Sensibilidad y especificidad entre umbrales de probabilidad en BioFINDER-1 y BioFINDER-2, presentados por separado. El eje x corresponde al rango completo de umbrales posibles para las probabilidades de positividad de Aβ-PET basado en un modelo plasmático basado en p-tau217 para la positividad de Aβ-PET. Las líneas continuas corresponden a las estimaciones puntuales de sensibilidades y especificidades observadas para el rango de posibles umbrales de probabilidad, y las cintas a intervalos de confianza del 95%, con BioFINDER-1 en verde claro y BioFINDER-2 en verde oscuro. (b) Dado que la sensibilidad y la especificidad se superpusieron en el rango de umbrales posibles en ambas cohortes, derivamos umbrales de estratificación del riesgo basados ​​en predicciones de ambos conjuntos de datos combinados. Los umbrales de probabilidad de riesgo más bajo (izquierda) evaluados fueron 42 % (lo que da como resultado una sensibilidad del 90 %), 31 % (lo que da como resultado una sensibilidad del 95 %) y 20 % (lo que da como resultado una sensibilidad del 97,5 %), mientras que los umbrales más altos -los umbrales de probabilidad de riesgo (derecha) evaluados fueron 70% (lo que da como resultado una especificidad del 90%), 80% (lo que da como resultado una especificidad del 95%) y 85% (lo que da como resultado una especificidad del 97,5%). (c) Gráfico de calibración que muestra la validación externa en BioFINDER-2 del modelo derivado en BioFINDER-1. La línea negra continua muestra asociaciones suavizadas entre las probabilidades predichas y las frecuencias observadas de positividad para Aβ-PET. Cuanto más cerca esté esta línea de la línea de identidad gris punteada, mejor rendimiento y más generalizable será un modelo de predicción. Aβ = β-amiloide. PET = Tomografía por emisión de positrones. P-tau217 = tau fosforilada en treonina 217. Se = Sensibilidad. Sp = Especificidad.

Diagrama de flujo que recapitula los resultados del primer paso del flujo de trabajo (estratificación del riesgo basada en biomarcadores sanguíneos) y que demuestra la precisión del segundo paso del flujo de trabajo clínico, cuando las personas con riesgo intermedio son remitidas a la prueba Aβ42/Aβ40 en LCR para predecir el estado de Aβ-PET. . (a) Muestra resultados para la estrategia de estratificación de riesgo 90% Se/Sp, y (b) para la estrategia 97,5% Se/Sp. La estrategia 95% Se/Sp se representa en la Fig. 1b del texto principal. Aβ = β-amiloide. PET = Tomografía por emisión de positrones. LCR = líquido cefalorraquídeo. P-tau217 = tau fosforilada en treonina 217. Se = Sensibilidad. Sp = Especificidad. LP = punción lumbar.

Para cada uno de los gráficos, el eje x corresponde a las tres estrategias evaluadas para la estratificación del riesgo de biomarcadores sanguíneos (Se/Sp 90%; Se/Sp 95%; Se/Sp 97,5%), con puntos que representan estimaciones puntuales y barras. correspondiente a intervalos de confianza del 95%, calculados para la población combinada de BioFINDER-1 y BioFINDER-2 (n = 348). (a) Indica la precisión general para los grupos de bajo y alto riesgo para el primer paso del flujo de trabajo, es decir, la estratificación del riesgo de biomarcadores basados ​​en sangre. Esta métrica se calculó en función del número de individuos Aβ-PET negativos clasificados en el grupo de bajo riesgo y de individuos Aβ-PET positivos clasificados en el grupo de alto riesgo (90% Se/Sp: n = 265; 95% Se/ Sp: n = 229; 97,5% Se/Sp: n = 197), dividido por el total de individuos en los grupos de alto y bajo riesgo. (b) Muestra la precisión del segundo paso del flujo de trabajo. Se supuso que los individuos en el grupo de riesgo intermedio serían remitidos a una punción lumbar para realizar la prueba Aβ42/40 en LCR, y la precisión correspondiente a la concordancia general de un resultado negativo en LCR con una exploración PET con Aβ negativa y de una prueba de PET con Aβ negativa. resultados positivos con una exploración por PET con Aβ positiva (90% Se/Sp: n = 42; 95% Se/Sp: n = 87; 97,5% Se/Sp: n = 143). Aβ = β-amiloide. PET = Tomografía por emisión de positrones. LCR = líquido cefalorraquídeo. P-tau217 = tau fosforilada en treonina 217. Se = Sensibilidad. Sp = Especificidad.

(a) Los puntos representan concentraciones plasmáticas de p-tau217 (eje y), y el eje x representa el estado de Aβ-PET en combinación con enfermedad renal crónica (ERC), determinada por una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2. ¬. Solo se incluyen los participantes clasificados como de riesgo bajo o alto en el paso 1 del flujo de trabajo según las probabilidades derivadas del modelo plasmático p-tau217 y la estrategia Se/Sp del 95 %. Los colores indican si los pacientes fueron clasificados correctamente (azul) o mal clasificados (rojo). Los valores de p provienen de pruebas t (bilaterales, alfa 0,05) que se utilizaron para evaluar si los niveles plasmáticos de p-tau217 estaban alterados por la presencia de ERC entre los participantes Aβ negativos y Aβ positivos. Los niveles plasmáticos de p-tau217 no se vieron alterados significativamente por la ERC entre los participantes Aβ negativos o entre los participantes Aβ positivos. (b) El eje y representa los niveles plasmáticos de p-tau217 y el eje x representa los valores continuos de eGFR, y los colores indican si los pacientes fueron clasificados correctamente (azul) o mal clasificados (rojo) en el paso 1 del flujo de trabajo basado en las probabilidades derivadas del modelo plasmático p-tau217 y la estrategia 95% Se/Sp. La gráfica muestra que se producen clasificaciones erróneas en todo el espectro de la función renal. Además, la línea discontinua indica que la mayoría de los individuos clasificados erróneamente con ERC estaban, de hecho, muy cerca del límite de TFGe para ERC de 60 ml/min/1,73 m2¬. Aβ = β-amiloide. PET = Tomografía por emisión de positrones. eGFR = tasa de filtración glomerular estimada. ERC = enfermedad renal crónica. P-tau217 = tau fosforilada en treonina 217. Se = Sensibilidad. Sp = Especificidad.

Esta figura representa los niveles de p-tau181 en el LCR y el estado de Aβ42/Aβ40 en el LCR medidos para pacientes con BioFINDER-1 y BioFINDER-2 según su estado de clasificación en la estrategia de estratificación de riesgo de 95% Se/Sp con el modelo de análisis principal basado en p-tau217 en plasma. . El eje y y los puntos muestran p-tau181 del LCR, con colores que representan el estado de la ERC (CKD-, azul; CKD +, rojo) y las formas corresponden al estado de Aβ42/Aβ40 del LCR. En el eje x, los pacientes se estratifican en verdaderos negativos (etiquetado de bajo riesgo en el paso 1 que también fueron Aβ-PET negativos), falsos negativos (etiquetado de bajo riesgo en el paso 1 que fueron Aβ-PET- positivos), verdaderos positivos (etiqueta de alto riesgo en el paso 1 que también fueron positivos para Aβ-PET), falsos positivos (etiqueta de alto riesgo en el paso 1 que fueron negativos para Aβ-PET), con riesgo intermedio individuos excluidos de la parcela (se supone que fueron remitidos para una prueba de LCR sin una etiqueta de clasificación correcta/incorrecta aplicable). (a) Muestra los resultados de los biomarcadores del LCR medidos con Elecsys para BioFINDER-1 y la mayoría de los pacientes con BioFINDER-2, con la línea horizontal correspondiente a un límite previamente validado para p-tau181 de 28 pg/ml (ref. 56). (b) Muestra los resultados de los biomarcadores del LCR medidos con Lumipulse en un subconjunto de pacientes de BioFINDER-2, con la línea horizontal correspondiente a un límite previamente validado para p-tau181 de 50,2 pg/ml (ref. 59). Para ambos ensayos, el LCR Aβ42/Aβ40 se manejó como se describe en los métodos. Dado que el grupo con falsos positivos (n = 7; eje x, en negrita) había demostrado una tasa más alta de ERC después de la clasificación con un modelo de estratificación de riesgo plasmático p-tau217, esta figura indica que n = 3 de n = 4 los falsos positivos con ERC tenían niveles elevados de p-tau181 en el LCR (muy cercanos a los puntos de corte clínicos indicados), y n = 2 de estos pacientes también fueron positivos para Aβ42/Aβ40 en el LCR. Esto sugiere que un aumento periférico de p-tau217 en plasma en ausencia de positividad para Aβ-PET podría estar relacionado con un proceso de enfermedad subyacente (ya que los cambios en el LCR pueden ocurrir antes que la PET) en lugar de una alteración del aclaramiento periférico. Aβ = β-amiloide. LCR = líquido cefalorraquídeo. PET = Tomografía por emisión de positrones. ERC = enfermedad renal crónica. P-tau181 = tau fosforilada en treonina 181. P-tau217 = tau fosforilada en treonina 217. Se = Sensibilidad. Sp = Especificidad.

Tablas complementarias 1 a 11.

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Brum, WS, Cullen, Carolina del Norte, Janelidze, S. et al. Un flujo de trabajo de dos pasos basado en p-tau217 plasmático para detectar positividad de β-amiloide con pruebas de confirmación adicionales solo en casos inciertos. Envejecimiento natural (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00471-5

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Recibido: 11 de enero de 2023

Aceptado: 18 de julio de 2023

Publicado: 31 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00471-5

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